咱们之前的计议标明了术前吉非替尼在II-IIIA期可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有用性。本计议旨在叙述长久活命分析和复发花样。这是一项单臂II期临床推行。入组患者为佩戴EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的可切除II-IIIA期NSCLC患者。患者术前汲取吉非替尼诊疗（250mg国产 av，逐日1次，接续42天），之后进行手术切除。主要尽头是客不雅缓解率（ORR）；次要尽头包括主要病理缓解（MPR）、无病活命期（DFS）和总活命期（OS）。MPR界说为活肿瘤细胞不跳跃10%。采纳卡方进修评估核心神经系统（CNS）复发率和复发花样的互异。在33例意向性诊疗患者中，ORR为54.5%（95%置信区间（CI）：37.7-70.7），MPR为24.2%（95%CI：11.9-40.4）。在纳入计议的28例患者中，中位随访工夫为108.5个月。中位OS为89.8个月（95%CI：44.37-未达到），中位DFS为36.4个月（95%CI：18.9-未达到）。此外，MPR与显贵较好的DFS和OS联系（DFS，p=0.015；OS，p=0.037）。新提拔吉非替尼组的DFS和OS比含铂双药组长（风险比（HR）=1.71，95%CI：1.02-2.85，p=0.038；HR=2.31，95%CI：1.28-4.16，p=0.0044）。两组的辽远复发花样存在显贵互异（p=0.032）。此外，吉非替尼组的总体脑转机率与含铂双药组相似（21.4% vs 27.5%）。在长久随访中，吉非替尼展现出令东说念主兴盛的预后获益和可汲取的脑转机率，对于可手术的II-IIIA期EGFR突变NSCLC，在新提拔诊疗中，相较于化疗，吉非替尼具有临床可行性。MPR与较长的DFS和OS显贵联系，教唆其有可能成为往日新提拔推行的进攻尽头。

计议配景

肺癌是内行癌症联系物化的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占悉数病例的85%。NSCLC的5年总活命率从IIA期的60%到IIIA期的36%不等。可切除的IIIA期NSCLC具有高度的临床异质性，因此遴荐最好诊疗有谋划存在争议。新提拔诊疗不错收缩肿瘤大小，吊销隐退的微转机灶，从而加多根治性切除的可能性，带来更好的活命结局。然而，新提拔化疗在可切除NSCLC中的疗效一般，5年总活命获益仅为5%。唯唯独小部分患者可能从高毒性化疗中获益。

在东亚NSCLC患者中，表皮滋长因子受体（EGFR）突变率达到30%-35%。相配是外显子19缺成仇L858R明锐突变，在近一半的晚期NSCLC患者中被发现。LAURA等计议泄露，EGFR酪氨酸激酶扼制剂（TKIs）是不能切除的III期NSCLC的一种有远景的诊疗措施。此外，ADAURA计议评释，对于IB-IIIA期NSCLC患者，在提拔诊疗中使用奥希替尼可显贵改善无病活命期（DFS），并捏造辽远复发风险。最近，在新提拔诊疗方面，多项临床推行标明EGFR-TKIs的疗效优于化疗。随即II期EMERGING-CTONG 1103推行叙述，新提拔厄洛替尼组的ORR（54.1% vs 34.3%）、病理缓解率（9.7% vs 0%）优于化疗组，中位无推崇活命期（PFS）显贵长于化疗组（21.5个月 vs 11.4个月）。II期ASCENT推行叙述，汲取阿法替尼新提拔诊疗的III期NSCLC患者的ORR为58%，中位OS为69.1个月。正在进行的NeoADAURA推行有望评释，在EGFR突变II-IIIB期NSCLC患者中，新提拔奥希替尼相较于化疗在无事件活命期（EFS）和OS方面具有上风。

尽管得到了这些有远景的舍弃，但II期ASCENT推行中叙述的新提拔阿法替尼组较高的核心神经系统（CNS）复发率，仍然是新提拔EGFR-TKIs普通欺诈濒临的挑战。此外，Zhong偏激共事对EMERGING CTONG 1103推行进行了更新分析，发现与化疗比拟，厄洛替尼有10个月的PFS获益。然而，这种PFS获益仍未动荡为OS的显贵互异（p=0.513）。在咱们之前的II期推行中，新提拔吉非替尼组的ORR为54.5%，中位DFS为33.5个月（95%CI：19.7-47.3），而中位OS尚未达到。因此，新提拔吉非替尼相较于化疗的总活命获益仍有待计议。

这项II期计议旨在评估新提拔吉非替尼相较于尺度化疗，改善II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者DFS和OS的疗效上风。此外，还对复发花样、病理缓解和分层预后进行了分析。

计议措施

计议联想

这是一项单臂II期临床推行，计议对象为佩戴EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变、可切除的II-IIIA期NSCLC患者。2013年8月至2015年10月，28例确诊为II-IIIA期NSCLC且完竣汲取42天吉非替尼诊疗的患者入组。计议联想经过图见图1。

图1

患者纳入尺度

对于吉非替尼新提拔诊疗组的计议，咱们招募的患者合适以下要求：根据肺癌TNM分期系统第七版，会诊为潜在可切除的II-IIIA期NSCLC；佩戴EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变；年岁跳跃18岁；好意思国东部肿瘤合作组（ECOG）体能景色评分（PS）为0或1，被以为适持术。此外，合适要求的患者还需具备富饶的肝肾功能，预期寿命在12周以上，血小板计数跳跃100*109/L，血红卵白跳跃9g/dL，统统中性粒细胞计数跳跃2.0*109/L。吊销尺度包括：佩戴EGFR T790M突变；处于妊娠或哺乳期；有既往/现患间质性肺疾病或肺纤维化；肺功能受损（1秒使劲呼气容积<展望值的40%，或动脉血气氧分压<60mmHg）；使用过径直作用于EGFR通路的药物（包括但不限于吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼或曲妥珠单抗），或汲取过其他肺癌化疗或系统性抗肿瘤诊疗。悉数上述检查和评估应在吉非替尼新提拔诊疗前28天内完成。为进行对比分析，咱们识别了2007年至2016年在我院汲取新提拔含铂双药化疗后手术切除的69例可切除IIIA期NSCLC患者（基于TNM分期系统第七版）。

EGFR突变检测

咱们从肺部肿瘤的穿刺活检样本中提真金不怕火RNA，进行逆转录，将总RNA动荡为cDNA。随后，使用外显子特异性引物（正向引物：5′-TGAAGGCTGTCCAACGAATG-3′；反向引物：5′-AGGCGTTCTCCTTTCTCCAG-3′）通过团员酶链反应扩增EGFR的外显子19至21。临了，对扩增的cDNA家具进行动直双脱氧核苷酸测序。

诊疗经过

术前诊疗有谋划为口服吉非替尼250mg/天，接续42天。新提拔诊疗杀青后，安排手术切除，优先进行肺叶切除术切除肿瘤，并进行系统性淋恭维清扫。计议有谋划中未明确术后诊疗有谋划，由主治医师自行决定。对于EGFR突变II-IIIA期NSCLC患者，提拔诊疗时常推选含铂双药化疗，EGFR-TKIs也可行，包括口服吉非替尼250mg/天、厄洛替尼150mg/天、阿法替尼40mg/天或奥希替尼80mg/天，接续6个月。具体使用的EGFR-TKIs类型取决于医师的偏好。

随访

通过门诊随访或电话联系进行随访。术后前3年，每4个月进行一次躯壳检查、胸部CT扫描、腹部/颈部/锁骨上区域超声检查、脑部和骨磁共振成像检查；第4 - 5年，每6个月进行一次评估；之后每年进行一次评估。截止日历为2023年11月，随访接续至患者物化。OS界说为从手术日到物化日或临了随访日的工夫长度。DFS界说为从手术日到初度复发日或临了随访日的工夫长度。局部区域复发界说为原发部位、同侧肺门淋恭维、纵隔淋恭维或锁骨上淋恭维复发，辽远复发则指其他部位的复发。

计议尽头

本计议的主要尽头是客不雅缓解率（ORR），即根据RECIST 1.1.10版尺度达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。次要尽头是主要病理缓解（MPR）、DFS和OS。MPR率界说为汲取吉非替尼新提拔诊疗后活肿瘤细胞不跳跃10%的患者百分比。

计议舍弃

患者基线特征国产 av

2013年8月至2015年10月工夫，33例合适计议尺度并汲取术前吉非替尼诊疗，随后汲取手术的患者被界说为意向性诊疗（ITT）东说念主群。其中，2例患者在汲取新提拔TKI诊疗后拒却手术，1例患者仅汲取21天EGFR-TKI诊疗，4例患者术前会诊为IIIA期肺癌，在手术中发现辽远转机，这些患者被吊销在结局分析除外。最终，28例确诊为II-IIIA期NSCLC且完竣汲取42天吉非替尼诊疗的患者，被纳入本计议的新提拔吉非替尼组。为进行对比分析，咱们纳入69例汲取新提拔含铂双药化疗后手术切除的可切除IIIA期NSCLC患者手脚新提拔化疗组，以评估预后获益和复发花样。对两组患者的随访接续至2023年11月，无患者失访。两组患者的临床和病理基线特征详见表1。

表1

在新提拔吉非替尼组中，会诊时的中位年岁为57岁（四分位间距（IQR）：51 - 62岁）。女性（19/28，67.9%）、从不抽烟者（20/28，71.4%）、无恶性肿瘤眷属史（21/28，75.0%）的患者占比较高。21例患者（75.0%）被归类为IIIA期，6例（21.4%）为IIA期，1例（3.6%）为IIB期。18例患者（18/28，64.3%）检测到EGFR外显子19缺失，10例患者（10/28，35.7%）检测到外显子21 L858R突变。悉数入组患者均汲取开胸手术和系统性淋恭维清扫，术后90天内无患者物化。其中，一氧化碳弥漫量的中位百分比为93%（IQR：79 - 107），1秒使劲呼气容积（FEV1）的中位百分比为90%（IQR：82 - 94）。此外，中位失血量和手术工夫离别为100mL（IQR：100 - 113）和1.8小时（IQR：1.5 - 2.0）。中位入院工夫为12天（IQR：11 - 16），从初度门诊就诊到手术的中位工夫为63天（IQR：57 - 68）。

主要和次要尽头

在ITT东说念主群（N = 33）中，主要尽头ORR为54.5%（95% CI：37.7 - 70.7）。次要尽头包括MPR、DFS和OS。在ITT东说念主群中，MPR为24.2%（95%CI：11.9 - 40.4），这在咱们之前的计议中已有报说念。在新提拔吉非替尼组（N = 28）中，咱们对DFS和OS进行了活命分析（图2A、2B）。限制2023年11月3日，中位随访工夫为108.5个月。在该随访期内，共叙述20例（71.4%）复发和17例（65.3%）物化。中位OS为89.8个月（95%CI：44.37 - 未达到），中位DFS为36.4个月（95%CI：18.9 - 未达到）。

图2

活命分析

Kaplan-Meier（KM）活命分析标明，新提拔吉非替尼组的OS显贵较优（Log-rank p = 0.0044，图3A）。新提拔吉非替尼组（89.8个月；95%CI：44.37 - 未达到）的中位OS长于含铂双药组（44.79个月；95%CI：35.8 - 58.7；HR = 2.31；95%CI：1.28 - 4.16；图3A）。此外，Log-rank进修泄露，吉非替尼新提拔诊疗相较于新提拔含铂双药化疗，具有显贵的DFS上风（Log-rank P = 0.038，图3B）。汲取吉非替尼新提拔诊疗的患者（36.42个月；95%CI：18.9 - 未达到）中位DFS显贵长于汲取新提拔化疗的患者（22.42个月；95%CI：15.74 - 31.4；HR = 1.71；95%CI：1.02 - 2.85；图3B）。此外，多身分Cox回想模子标明，新提拔吉非替尼是OS（新提拔吉非替尼/新提拔化疗，HR = 0.304，95%CI：0.136 - 0.677，p = 0.004）和DFS（新提拔吉非替尼/新提拔化疗，HR = 0.499，95%CI：0.249 - 1.001，p = 0.05）的寂寞有意预后身分。

图3

CNS复发风险和复发花样分析

最初，咱们斟酌了新提拔吉非替尼组和含铂双药组总体东说念主群的CNS复发率。舍弃泄露，新提拔吉非替尼组与含铂双药组的CNS复发率相似（吉非替尼组：21.4%，95%CI：10.2 - 39.5%；化疗组：27.5%，95%CI：18.4 - 39.0%，p = 0.533；图4）。此外，Log-rank分析标明，两组在CNS DFS方面无显贵互异（化疗组/吉非替尼组，HR = 1.62，95%CI：0.65 - 4.08，p = 0.30；图5）。然而，在CNS复发病例中，吉非替尼组的脑复发工夫显贵晚于化疗组（p = 0.009）。吉非替尼组的中位脑复发工夫为32个月（IQR：27 - 38），化疗组为10个月（IQR：5 - 23）。

图4

图5

接下来，咱们分析了两组的复发花样。在新提拔吉非替尼组的复发病例（N = 20）中，辽远复发更为常见（85.0%，17例），而局部区域复发较少（15.0%，3例）。相似，在新提拔含铂双药组的复发病例（N = 58）中，辽远复发占主导地位，占悉数复发的86.2%（50例）（表2A）。此外，两组的辽远复发花样详见表2B。吉非替尼组和含铂双药组的辽远复发花样存在显贵互异（p = 0.038，表2B）。在吉非替尼组中，疾病复发患者的主要转机部位为骨（36.4%，8例），其次是脑和对侧肺（各占27.3%，6例）。比拟之下，在含铂双药组中，常见的辽远转机部位为脑（32.2%，19例）、肝（15.2%，9例）和对侧纵隔淋恭维（15.2%，9例）。值得谨防的是，两组的脑转机率邻近（吉非替尼组：27.3%；化疗组：32.2%；表2B）。

表2A

表2B

分层预后分析

在新提拔吉非替尼组（N = 28）中，Log-rank进修标明，达到MPR的患者相较于未达到MPR的患者，OS显贵较长（log-rank p = 0.037，图6A）。对DFS进行的KM活命分析也标明，MPR与更好的DFS显贵联系（log-rank p = 0.015，图6B）。相似，根据提拔诊疗进行分层的吉非替尼组活命分析泄露，汲取EGFR-TKIs提拔诊疗的患者相较于未汲取EGFR-TKIs提拔诊疗的患者，OS显贵较长（log-rank p = 0.04）。

图6

此外，咱们进行了多身分Cox回想分析，以评估新提拔吉非替尼组中多个临床病理变量的寂寞预后影响。舍弃标明，活肿瘤细胞（<10%）、DLCO%（≥95%）和提拔诊疗（TKIs）是OS的寂寞有意身分（活肿瘤（≥10%/<10%），HR = 5.62，95%CI：1.12 - 28.3，p = 0.036；DLCO%（≥95%/<95%），HR = 0.12，95%CI：0.018 - 0.802，P = 0.029；提拔诊疗（TKIs/未使用TKIs），HR = 0.165，95%CI：0.036 - 0.761，p = 0.021；表3）。此外，活肿瘤（<10%）被细目为较优DFS的寂寞展望身分（活肿瘤（>10%/<10%），HR = 6.78，95%CI：1.54 - 29.86，p = 0.011；表4）。

表3

表4

讨 论

EGFR-TKIs新提拔诊疗为NSCLC收缩肿瘤体积、熏陶东说念主术完全切除的得手率提供了一种有远景的措施。客不雅缓解率（ORR）和R0切除率不错径直反应这种成果。然而，EGFR-TKIs新提拔诊疗在OS获益方面的统计学意旨仍不解确。Zhong等东说念主对EMERGING CTONG 1103推行进行了更新的分析，叙述在延长的随访期内，与化疗比拟，新提拔厄洛替尼有10个月的PFS获益。然而，这种PFS获益仍未动荡为OS的显贵改善（p=0.513）。相似，Xiong等东说念主发现，汲取厄洛替尼诊疗的IIIA期NSCLC患者，其临床客不雅缓解率（67% vs 19%）和总活命期（51.0个月 vs 20.9个月，p=0.12）略优于汲取化疗的患者。值得谨防的是，在本计议中，新提拔吉非替尼组的OS显贵长于含铂双药组（HR=2.31，95%CI：1.28-4.16，p=0.0044）。这些发现可能主要归因于后续诊疗中使用了强效的EGFR-TKIs。CTONG 1104计议率先在术后环境中引入靶向诊疗，与传统化疗比拟，显贵改善了无病活命期（DFS）。相似，咱们发现，与未汲取术后EGFR-TKIs诊疗的患者比拟，汲取诊疗的患者OS显贵改善（p=0.04）。此外，提拔诊疗（TKIs）被评释是OS的寂寞有意身分（提拔诊疗（TKIs/未使用TKIs），HR=0.165，95%CI：0.036-0.761，P=0.021；表3），这与CTONG 1104计议中叙述的提拔EGFR-TKIs的预后获益一致。鉴于此，本计议中纳入提拔诊疗（TKIs/未使用TKIs）的多身分Cox回想分析严格标明，新提拔吉非替尼是OS的寂寞有意预后身分（新提拔吉非替尼/新提拔化疗，HR=0.304，95%CI：0.136-0.677，p=0.004）。

CNS转机的发生在NSCLC中是常见且严重的并发症，会对患者的生活质地和活命产生不利影响。不管采纳化疗一经EGFR-TKI靶向诊疗，脑转机的适度成果仍然不睬念念。在汲取第一代EGFR-TKI诊疗的局部晚期NSCLC患者中，脑转机是最常见的疾病推崇花样。ASCENT推行也叙述，在汲取EGFR-TKIs和同步放化疗的III期NSCLC患者中，仅CNS复发的比例较高（占悉数复发的40%）。

对于EGFR-TKIs组和化疗组总体CNS复发风险的对比分析，ADJUVANT计议泄露，提拔吉非替尼组的CNS转机发生率略高于长春瑞滨加顺铂组（VP）（27.4% vs 24.1%），但互异无统计学意旨。Xu等东说念主无法细目提拔吉非替尼相较于提拔VP是否能捏造CNS复发风险。在新提拔诊疗方面，咱们的舍弃也标明，新提拔吉非替尼组与含铂双药组的CNS复发率相似（吉非替尼组：21.4%，化疗组：27.5%，p=0.533；图4），教唆吉非替尼和化疗在捏造CNS复发风险方面成果有限。

真谛的是，咱们的计议泄露，与新提拔化疗组比拟，新提拔吉非替尼组的中位CNS复发工夫有蔓延趋势（32个月；IQR，27-38个月 vs 10个月；IQR，5-23个月；p=0.009）。然而，与尺度化疗比拟，新提拔吉非替尼在蔓延脑复发方面的作用，还需要在更大的部队中进一步计议。

最近，在汲取新提拔诊疗的NSCLC患者中，主要病理缓解（MPR）越来越被以为是一个潜在的预后展望宗旨。一项波及336例患者的计议标明，在汲取新提拔化疗的NSCLC患者中，MPR（界说为残留活肿瘤细胞≤10%）与总活命期（OS）和无病活命期（DFS）较优联系。这一发当今鳞状细胞癌患者中尤为彰着。William等东说念主也指出，在汲取新提拔化疗的NSCLC患者中，MPR与更好的总活命期联系（风险比=2.39，P=0.05）。然而，很少有计议分析MPR在EGFR-TKIs新提拔诊疗中的预后影响。在咱们之前的计议中，达到MPR的患者与未达到的患者比拟，DFS显贵更好（Log-rank p=0.019），而在OS方面莫得显贵互异（Log-rank p=0.134）。这一发现可能是由于部分患者在复发后汲取了EGFR-TKIs诊疗，这莫得缩小DFS，但可能影响了OS。值得谨防的是，在本次延长至10年随访的计议中，达到MPR的患者与未达到的患者比拟，OS和DFS王人显贵更好（Log-rank p离别为0.037和0.015），教唆MPR有后劲成为评估新提拔推行结局的进攻变量。

当前对主要病理缓解的界说是残留活肿瘤细胞不跳跃10%。然而，先前的笔据标明，肺腺癌（之前提倡的58%或65%）和鳞状细胞癌（10%）之间界说主要病理缓解的最好阈值可能不同。在咱们的计议中，DFS和OS KM分析中MPR的最好阈值均细目为10.0，救济当前肺腺癌主要病理缓解的界说。EMERGING-CTONG 1103推行叙述，厄洛替尼组31例患者中有3例（9.7%）达到MPR，而GC化疗组23例患者中无一东说念主达到。NEOSTAR推行不雅察到，新提拔纳武利尤单抗组的MPR率为22%（5/23）。与这些舍弃比拟，咱们计议中的MPR率更高（MPR为24.2%）。这些互异可能是由于使用的新提拔药物不同以及本计议样本量有限所致。

本计议存在一些局限性。第一，这是一项单臂计议，因此与，吉非替尼新提拔诊疗比拟新提拔化疗的活命获益笔据级别相对较低。第二，本计议样本量较小，导致细目DFS或OS获益的功效不及。第三，术后诊疗未包括在推行有谋划中，由主治医师决定，这可能会影响活命结局。临了，本计议仅在一个中心进行。往日需要开展多中心计议，对新提拔吉非替尼进行外部考证。

在10年的随访中，吉非替尼展现出令东说念主兴盛的预后获益和可汲取的脑转机率。对于可手术的II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，在新提拔诊疗中，吉非替尼相较于化疗具有临床可行性。术前使用吉非替尼需要在大范围临床推行中进一步考证。在汲取术前吉非替尼诊疗的患者中，MPR与较长的DFS和OS显贵联系，教唆其有可能成为往日新提拔推行的进攻尽头。

参考文件：

Ma Z， Fu F， Zhang Y国产 av， Chen H. Long-term outcomes of neoadjuvant gefitinib in resectable stage II-IIIA non-small cell lung cancer: A phase II， prospective cohort study. Lung Cancer. 2025 Feb 22;201:108457. doi: 10.1016/j.lungcan.2025.108457. Epub ahead of print. PMID: 39999636.